Tumor neuroendocrino y terapia con lutecio / Neuroendocrine tumor and lutetium therapy / Tumor neuroendócrino e terapia com lutecio

Resumen: Introducción: los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET) son un grupo diversos de tumores de origen en las células neuroendocrinas, la mayoría son esporádicos. Se clasifican según origen, secreción hormonal y diferenciación celular. El tratamiento con péptidos radiomarcados o Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) con lutecio 177-DOTATATE fue aprobado por la FDA en el 2018, ya que ha mostrado buenos resultados en tumores avanzados comparado con otras terapias. Presentamos un caso de una paciente con tumor neuroendocrino pancreático con secundarismo hepático tratada con este fármaco. Caso clínico: paciente de sexo femenino de 65 años, portadora de un tumor neuroendocrino pancreático con secundarismo hepático diagnosticado por biopsia y con expresión de receptores de somatostatina. Por su extensión lesional se indica tratamiento médico con análogos de somatostatina que son mal tolerados, tras lo cual se plantea quimioterapia (QT), con progresión tumoral bajo tratamiento. Dada la mala evolución se inicia tratamiento con PRRT como es lutecio 177-DOTATATE. Se observó que los ciclos con lutecio 177-DOTATATE lograron una disminución mínima del tamaño y de la captación tumoral a nivel pancreático, las metástasis hepáticas no presentaron cambios, y la paciente persistió clínicamente estable. Conclusión: El tratamiento con lutecio 177-DOTATATE en una paciente con un tumor neuroendocrino no funcionante con metástasis, irresecable quirúrgicamente, produjo una respuesta aceptable para un tratamiento paliativo, ya que no se produjo progresión tumoral. La paciente persiste clínicamente estable, asintomática, con un seguimiento a 8 años. El tratamiento con lutecio 177-DOTATATE es una opción efectiva con efectos adversos limitados en tumores GEP-NET irresecables o con metástasis.

Summary: Introduction: gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NET) are a group of several tumors originated in neuroendocrine cells, most of which are sporadic. These tumors are classified according to hormone secretion and cell differentiation. Treatment with radiomarked peptides or Peptide Receptor Radio- nuclide Therapy (PRRT) with lutetium 177-DOTATATE was approved by the FDA in 2018, since it has evidenced good results in advanced tumors compared to other therapies. The study presents the case of a patient with a pancreatic neuroendocrine tumor with secondary hepa tic disease who was treated with this drug. Clinical case: 65-year-old female patient carrier of a pancreatic neuroendocrine tumor with secondary hepatic disease who was diagnosed with a biopsy and presented somatostatin receptor (SSTR) expression. Given the extension of the lesion, medical treatment is indicated with somatostatin analogues that are poorly tolerated. Consequently, chemotherapy is indicated, with low performance tumor progression. Given the poor outcome, PRRT treatment as lutetium 177-DOTATATE is initiated. Cycles with lutetium 177-DOTATATE were observed to cause a minimum reduction in size and tumor uptake in the liver. Liver metastases evidenced no change and the patient remained clinically stable. Conclusion: lutetium 177-DOTATATE therapy in a patient with a metastatic nonfunctioning neuroendocrine tumor, that could not be surgically resected produced an acceptable response for palliative treatment, since the tumor failed to progress. The patient continues to be clinically stable, asymptomatic, after 8 years of follow-up. Lutetium 177-DOTATATE therapy constitutes an effective option with limited side effects in unresectable GEP-NET tumors, or in the presence of metas tases.

Resumo: Introdução: os tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET) são um grupo diverso de tumores de origem em células neuroendócrinas, a maioria das quais esporádicos. São classificados de acordo com a origem, secreção hormonal e diferenciação celular. O tratamento com peptídeos radiomarcados ou terapia com radionuclídeos com receptor de peptídeos (PRRT) com 177 Lutecio-Dotatate foi aprovado pela FDA em 2018, pois mostrou bons resultados em tumores avançados em comparação com outras terapias. Apresentamos o caso de um paciente com tumor neuroendócrino pancreático com secundarismo hepático tratado com esse medicamento. Caso clínico: paciente do sexo feminino, 65 anos, portadora de tumor neuroendócrino pancreático com doença hepática secundária diagnosticada por biópsia e com expressão de receptores de somatostatina. Devido à extensão da lesão, o tratamento clínico é indicado com análogos da somatostatina que são pouco tolerados, após o que se considera a quimioterapia (TC), com progressão do tumor em tratamento. Dada a má evolução, foi iniciado tratamento com PRRT, como o 177 Lutecio-Dotatate. Observou-se que os ciclos com 177 Lutecio-Dotatate obtiveram diminuição mínima no tamanho e captação do tumor em nível pancreático, as metástases hepáticas não apresentaram alterações e o paciente manteve-se clinicamente estável. Conclusão: o tratamento com 177Lutecio-Dotatate em um paciente com tumor neuroendócrino não funcionante com metástases, não ressecável cirurgicamente, produziu uma resposta aceitável para o tratamento paliativo, uma vez que não ocorreu progressão do tumor. O paciente permanece clinicamente estável, assintomático, com seguimento de 8 anos. O tratamento com 177Lu-Dotatate é uma opção eficaz com efeitos adversos limitados em tumores GEP-NET não ressecáveis ou metastáticos.

Production, quality control, biodistribution assessment and preliminary dose evaluation of [177Lu]-tetra phenyl porphyrin complex as a possible therapeutic agent / Produção, controle de qualidade, avaliação de biodistribuição e avaliação da dose preliminar de [177Lu] -tetra complexo fenil porfirina como um possível agente terapêutico

Due to interesting therapeutic properties of ¹⁷⁷Lu and tumor avidity of tetraphenyl porphyrins (TPPs), ¹⁷⁷Lu-tetraphenyl porphyrin was developed as a possible therapeutic compound. ¹⁷⁷Lu of 2.6-3 GBq/mg specific activity was obtained by irradiation of natural Lu₂O₃sample with thermal neutron flux of 4 × 10¹³ n.cm^-2.s^-1. Tetraphenyl porphyrin was synthetized and labeled with ¹⁷⁷Lu. Radiochemical purity of the complex was studied using Instant thin layer chromatography (ITLC) method. Stability of the complex was checked in final formulation and human serum for 48 h. The biodistribution of the labeled compound in vital organs of wild-type rats was studied up to 7 d. The absorbed dose of each human organ was calculated by medical internal radiation dose (MIRD) method. A detailed comparative pharmacokinetic study was performed for ¹⁷⁷Lu cation and [¹⁷⁷Lu]-TPP. The complex was prepared with a radiochemical purity: >97±1% and specific activity: 970-1000 MBq/mmol. Biodistribution data and dosimetric results showed that all tissues receive approximately an insignificant absorbed dose due to rapid excretion of the complex through the urinary tract. [¹⁷⁷Lu]-TPP can be an interesting tumor targeting agent due to low liver uptake and very low absorbed dose of approximately 0.036 to the total body of human...

Devido às propriedades interessantes do ¹⁷⁷Lu e da avidez tumoral das tetrafenil porfirinas (TPP), desenvolveu-se a ¹⁷⁷Lu-tetrafenil porfirina como composto terapêutico potencial. ¹⁷⁷Lu de atividade específica de 2,6-3 GBq/mg foi obtido por irradiação de amostra de Lu₂O₃ com fluxo térmico de nêutrons de 4 × 10¹³ n.cm^-2.s^-1. Sintetizou-se a tetrafenil porfirina e marcou-se com ¹⁷⁷Lu. A pureza radioquímica do complexo foi estudada usando método de Cromatografia Instantânea de Camada Delgada ( ITLC). A estabilidade do complexo foi checada na formulação final e no ser humano por 48 h. A biodistribuição do composto marcado em órgãos vitais de ratos do tipo selvagem foi estudada por mais de 7 dias. A dose absorvida para cada órgão humano foi calculada pelo método da Dose Médica de Radiação Interna (MIRD). Estudo farmacocinético comparativo detalhado foi efetuado para o cátion ¹⁷⁷Lu e para o [¹⁷⁷Lu]-TPP. O complexo foi preparado com pureza radioquímica >97±1% e atividade específica de 970-1000 MBq/mmol. Os dados de biodistribuição e os resultados dosimétricos mostraram que todos os tecidos receberam uma dose absorvida aproximadamente insignificante devido à rápida excreção do complexo pelo trato urinário. O [¹⁷⁷Lu]-TPP pode ser um agente interessante de direcionamento do tumor devido à baixa captação pelo fígado e pela dose bem baixa absorvida, de, aproximadamente, 0,036 do corpo humano total...

Estudio biocinético y dosimétrico de un kit de producción local de 177Lu-EDTMP para su uso como agente paliativo del dolor / Biokinetic and dosimetric study of 177Lu-EDTMP in the palliative treatment of skeletal metastasis

Los radiofármacos con afinidad por el tejido óseo como el ácido etilen-diamino-tetrametilen-fosfónico (EDTMP) marcado con radioisótopos emisores beta- han demostrado su eficacia en el tratamiento paliativo de las metástasis óseas. Se realizó un estudio biocinético y dosimétrico del 177Lu-EDTMP en ratones NIH. Los resultados obtenidos fueron extrapolados a humanos. Se estimó la dosis absorbida en órganos para dos modelos: un hombre adulto y una mujer adulta. El 177Lu-EDTMP posee una selectiva captación en hueso, una rápida eliminación en sangre e insignificante captación en tejidos no óseos. La dosis en hueso estimada para el hombre se encuentra entre 14,7-15,3 cGy/mCi y entre 19,6-20,4 cGy/mCi para la mujer. La toxicidad en médula ósea representa el factor limitante de este tipo de terapia, y para evitar superar la dosis máxima que ésta puede tolerar (200 cGy), se encontró que la actividad máxima segura de 177Lu-EDTMP que puede ser inyectada al hombre (73,9Kg), corresponde a un valor de 1,01 mCi/kg y a un valor de 1,25 mCi/Kg para la mujer (56,9Kg).

Bone-seeking radiopharmaceuticals like the ethylenediaminetetramethylene phosphonic acid (EDTMP) labeled with beta--emitting radioisotopes have demonstrated their efficacy in the palliative treatment of skeletal metastasis. A biokinetic and dosimetric study of 177Lu-EDTMP in NIH mice was performed. The results obtained were extrapolated to human. We estimate the absorbed doses in organs for two models: an adult male and an adult female. 177Lu-EDTMP has a selective uptake in bone, a rapid elimination from blood and negligible uptake in non-skeletal tissues. The estimated dose in bone is between 14.7-15.3 cGy/mCi for men and between 19.6-20.4 cGy/mCi for women. Bone marrow toxicity represents the limiting factor in this kind of therapy, and to avoid exceed the maximum dose it can tolerate (200 cGy), it was found that the maximum safe activity of 177Lu-EDTMP to be injected to male (73.9 kg), corresponds to a value of 1.01 mCi/kg and a value of 1.25 mCi/kg for female (56.9 kg).

Tratamiento de tumores neuroendocrinos (TNE) con péptidos análogos de la somatostatina marcados con radionucleidos / Treatment of neuroendocrine tumors (NET) with radiolabelled somatostatin analogues

Propósito. Los TNE avanzados tienen escasa respuesta a radioterapia o quimioterapia, el tratamiento sistémico con análogos de la SST radiactivos es una herramienta promisoria en su tratamiento. Presentamos nuestra experiencia, pionera en Latinoamérica, utilizando análogos de SST marcados con 90Y ó 177Lu. Material. Evaluamos 40 pacientes (50.3 años, rango 12-74) con TNE confirmados histológicamente y sobre-expresión de receptores de SST demostrada mediante imágenes. SPECT (111In-DOTATOC) ó PET/CT (68Ga-DOTATATE). Se evaluó respuesta clínica, laboratorio, imágenes con 111In-DOTATATE, post-terapia con 90Y ó 177Lu, 68Ga-DOTATATE PET/CT o TAC. Resultados. Observamos progresión de enfermedad en 10 (25.0 por ciento), remisión parcial en 25 (62.5 por ciento), enfermedad estable en 3 (7.5 por ciento) y remisión completa en 2 (5.0 por ciento). Hubo escasa toxicidad sin deterioro renal significativo. Observamos reducción tumoral y mejoría de calidad de vida en la mayoría de los pacientes. Conclusión. La terapia con radiopéptidos es un procedimento seguro y efectivo en el tratamiento de TNE avanzados.

Purpose. Advanced NETs have little response to radiotherapy or chemotherapy, systemic treatment with radioactive SST analogous is a promissory tool in its treatment. We present our pioneering experience in Latin America using analogous of SST labeled either with 90Y or 177Lu. Materials. We evaluated 40 patients (50.3 years, range 12-74) with histological proved NET and SST receptors over-expression demonstrated by SPECT or PET/CT images with 111In-DOTATOC or 68Ga-DOTATATE. We evaluated clinical response, laboratory test, images with 111In-DOTATATE, 90Y, 177Lu, and 68Ga-DOTATATE PET/CT or CT. Results. We observed progression of disease in 10 (7,5 percent), partial remission in 25 (62,5 percent), stable disease in 3 (7,5 percent) and complete remission in 2 (5,0 percent). There was little toxicity without significant renal deterioration. We observed tumor mass reduction and improvement of quality of life in most of the patients. Conclusion. The therapy with radiopeptides is a safe and effective procedure in the treatment of advanced NET.